Анализ нарушений, выявляемых при GMP-инспектировании (персонал)

Константин Морозов, специалист по надлежащей производственной практике ООО «Сева Санте Анималь», представляет очередной материал, посвященный анализу нарушений, выявляемых при инспектировании производителей лекарственных средств на соответствие требованиям Правил надлежащей производственной практики.

В продолжение темы анализа нарушений, выявляемых при инспектировании производителей лекарственных средств на соответствие требованиям Правил надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice, GMP), мы рассмотрим несколько нарушений, связанных с персоналом.

При рассмотрении данных тем мы воспользуемся следующими документами и материалами:
- Правила GMP, утвержденные Приказом Минпромторга России от 14 июня 2013 года № 916;
- Раздел 2 «Ответственность руководства» («Management responsibility») ICH Q10 «Фармацевтическая система качества» (ICH Q10 Pharmaceutical Quality System);
- материалы семинаров и статей, опубликованных в России.

Организация и функционирование надлежащей системы обеспечения качества и надлежащего производства лекарственных препаратов зависят от человеческого фактора. По этой причине производитель для решения всех задач, за которые он отвечает, имеет достаточное количество квалифицированного персонала. - п. 24. Правил GMP

Согласно подпункту (а) п. 2.1 «Management Commitment» («Обязательство руководства») Раздела 2 ICH Q10, высшее руководство несет наибольшую ответственность за наличие эффективной фармацевтической системы качества, способной достичь целей по качеству, а также за то, что во всей компании определены, доведены до сведения и выполняются обязанности, ответственность и полномочия.
Согласно подпункту (b) того же пункта, руководство должно:
- (1) Участвовать в разработке, внедрении, мониторинге и поддержании эффективной фармацевтической системы качества;
- (2) Демонстрировать сильную и ощутимую поддержку фармацевтической системы качества, а также обеспечивать ее осуществление на всех уровнях возглавляемой им организации;
- (3) Обеспечить существование механизма своевременной и эффективной передачи информации о проблемах качества до сведения соответствующего уровня управления;
- (4) Определить персональные и коллективные обязанности, ответственность, полномочия и внутренние взаимодействия всех структурных подразделений, имеющих отношение к фармацевтической системе качества. Гарантировать то, что взаимодействия доведены до персонала и поняты им на всех уровнях организации. Региональные требования предусматривают наличие независимой единицы/структуры качества, имеющей полномочия выполнять конкретные обязанности в рамках фармацевтической системы качества;
- (5) Проводить анализ со стороны руководства по процессам и качеству продукта, а также всей фармацевтической системы качества;
- (6) Поддерживать непрерывное совершенствование;
- (7) Выделять необходимые ресурсы.

Правилами GMP установлено, что производитель должен иметь достаточное количество персонала, имеющего необходимую квалификацию и опыт работы. Круг должностных обязанностей каждого работника не должен быть слишком обширным, чтобы исключить возможность возникновения рисков для качества продукции. Производитель должен иметь четкую организационную структуру. Должностные обязанности работников, занимающих ответственные должности, должны быть изложены в должностных инструкциях. Указанные работники должны обладать полномочиями, необходимыми для выполнения возложенных на них функций. Их должностные обязанности могут быть переданы другим назначенным замещающим работникам, обладающим достаточным уровнем квалификации. При определении должностных обязанностей персонала производитель не должен допускать случаев необоснованного дублирования обязанностей и функций работников, а также случаев, когда какие-либо обязанности, связанные с выполнением требований Правил GMP, оказываются не закрепленными ни за одним из работников.

Примеры выявляемых нарушений: «Отсутствуют должностные инструкции ответственного персонала (уполномоченное лицо, руководители производства и контроля качества) и персонала, участвующего в производственном процессе», п. 26. (2.2).

ОТВЕТСТВЕННЫЙ ПЕРСОНАЛ


К ответственному персоналу относятся руководитель производства и руководитель подразделения контроля качества, а также уполномоченное(ые) лицо(а), если полномочия уполномоченного(ых) лица (лиц) не возложены на руководителя производства и (или) руководителя подразделения контроля качества. - п. 27. (2.3) Правил GMP

Правилами GMP установлено, что ответственный персонал должен работать, как правило, на условиях полного рабочего времени. Руководители производства и подразделения контроля качества должны быть независимы друг от друга.

Основные обязанности руководителя производства и руководителя подразделения контроля качества, в том числе их общие или совместно выполняемые обязанности, относящиеся к качеству, установлены пунктами 30. (2.5), 31. (2.6) и 32. (2.7) Правил GMP.

Обязанности уполномоченного лица установлены пунктом 28. (2.4) Правил GMP, а также изложены в разделе VI (6) Приложения №16 к данным Правилам. Квалификация уполномоченного лица должна соответствовать требованиям, установленным законодательством. Уполномоченное лицо должно состоять в штате производителя. Его обязанности могут быть переданы только другому уполномоченному(ым) лицу(ам).

Порядок подтверждения соответствия, выполняемого уполномоченным лицом, при вводе в гражданский оборот серий лекарственных средств, установлен Приложением №16 к Правилам GMP. Уполномоченное лицо должно поддерживать свою квалификацию на современном уровне в свете достижений научно-технического прогресса и учитывать изменения в системе управления качеством, имеющие отношение к продукции, соответствие которой установленным требованиям подтверждает уполномоченное лицо. При привлечении уполномоченного лица к подтверждению соответствия серии продукции, которую он знает недостаточно, уполномоченное лицо должно получить соответствующие знания и опыт, необходимые для выполнения этих обязанностей.

Требования к уполномоченному лицу в разных странах отличаются. Например, во Франции концепция уполномоченного лица (Pharmacien Responsable, PR) включает в себя:
-    Положение и роль, определенные Кодексом общественного здравоохранения (Code de la santé publique);
-    Разделение обязательств компании с генеральным директором или главным исполнительным директором компании;
-    Объем обязанностей, включающий вопросы и проблемы общественного здравоохранения, связанные с деятельностью компании;
-    Обеспечение доступности соответствующих фармацевтических ресурсов.
В каждой французской компании должен быть PR, и его постоянное физическое присутствие является обязательным. При этом должен быть назначен хотя бы один его заместитель, который, действуя от имени PR, выполняет те же обязанности, что и PR. Если компания имеет более одной производственной площадки, то для каждой из них является обязательным наличие фармацевта-делегата (Pharmacien Délégué), который берет на себя ответственность на площадке от имени PR. У делегата также должен быть заместитель.

Примеры выявляемых нарушений: «Квалификация уполномоченного лица не соответствует (не эквивалентна) требованиям, установленным законодательством Российской Федерации», п. 29.; п. 29. (6.3), п. 30. (6.4) Приложения №16.

ОБУЧЕНИЕ

Производитель должен обеспечить обучение персонала, должностные обязанности которого предполагают пребывание в производственных зонах или контрольных лабораториях (включая технический и обслуживающий персонал, а также работников, проводящих уборку), а также другого персонала, деятельность которого может оказать влияние на качество продукции. - п. 33. (2.8) Правил GMP

Правилами GMP установлено, что кроме основного обучения, включающего теорию и практику применения данных Правил, вновь принятые на работу работники должны пройти первичное обучение в соответствии с закрепленными за ними обязанностями. Производитель должен также проводить последующее непрерывное обучение персонала, периодически оценивая его практическую эффективность. Обучение персонала должно проводиться по учебным программам, утвержденным соответственно руководителем производства либо руководителем подразделения контроля качества. Производитель обязан хранить документацию о проведении обучения. При обучении должны подробно разъясняться и обсуждаться как принципы обеспечения качества, так и все меры, улучшающие их понимание и осуществление.

Примеры выявляемых нарушений: «В план обучения не внесены сотрудники сторонней организации, выполняющей услуги по уборке склада/производственных помещений», п. 33. (2.8); «Последнее обучение аудиторов проведено два года назад, при этом оценка эффективности обучения не проводилась», п. 34. (2.9).

Правилами GMP установлено, что персонал, работающий в зонах, где контаминация представляет опасность, например, в чистых зонах или в зонах работы с высоко активными, токсичными, инфицирующими или сенсибилизирующими веществами, должен пройти специальное обучение. Весь персонал (в том числе персонал, занятый очисткой и техническим обслуживанием), работающий в чистых зонах, должен проходить регулярное обучение по вопросам надлежащего производства стерильной продукции, включая вопросы гигиены и основы микробиологии. Если существует необходимость того, чтобы посторонние лица, не прошедшие такого обучения (например, работающие по договору строители или наладчики оборудования), находились в чистом помещении, то указанные лица должны пройти подробный инструктаж и за ними должно быть установлено строгое наблюдение.

Примеры выявляемых нарушений
: «Специальное обучение для персонала, работающего в зонах, где контаминация представляет опасность, не проводится», п. 35. (2.10); п. 44. (37) Приложения №1.

Правилами GMP установлено, что посетители или не прошедшие обучение работники не должны допускаться в производственные зоны и зоны контроля качества. При необходимости посещения данных зон указанные лица должны предварительно пройти инструктаж, в частности, по правилам личной гигиены и использованию защитной одежды. За этими лицами должно осуществляться тщательное наблюдение.

В первой, третьей и четвертой частях (анализ нарушений, связанных со складскими зонами, производственными зонами и зонами контроля качества) уже говорилось о том, что доступ в определенные зоны должен быть ограничен, и были приведены несколько возможных способов ограничения и контроля доступа. Перед входом в эти зоны инспектора и переводчики тоже должны пройти инструктаж. На протяжении всего пребывания на предприятии указанные лица должны находиться под наблюдением и сопровождаться ответственными сотрудниками.

Примеры выявляемых нарушений: «При входе в производственную зону/зону контроля качества для посетителей не был проведен инструктаж», «При входе в производственную зону посетителям не было сделано никаких замечаний по снятию макияжа и цепочки», «Вход в производственные помещения был осуществлен без сопровождения ответственных лиц», п. 36. (2.11).

ГИГИЕНА ПЕРСОНАЛА

Производитель должен разработать и внедрить комплекс мероприятий по производственной гигиене с четом особенностей конкретного производства. Указанный комплекс мероприятий должен содержать процедуры, касающиеся соблюдения требований к состоянию здоровья, санитарных правил и требований к одежде персонала. Каждый работник, должностные обязанности которого предполагают пребывание в зонах производства и зонах контроля качества, должен понимать и строго соблюдать эти процедуры. Руководящий персонал несет ответственность за выполнение персоналом правил личной гигиены и организацию необходимого обучения. - п. 38. (2.13) Правил GMP

Правилами GMP установлено, что лица, принимаемые на работу, должны пройти медицинский осмотр. Производитель обязан утвердить инструкции, обеспечивающие его осведомленность о состоянии здоровья персонала, которое может повлиять на качество продукции. После первичного медицинского осмотра должны проводиться регулярные последующие медицинские осмотры персонала. Производитель должен предпринять меры, обеспечивающие недопущение лиц с инфекционными заболеваниями или открытыми повреждениями на открытых участках тела к производству лекарственных средств. Персонал, занятый в производстве стерильных лекарственных средств, должен быть проинструктирован о том, что он обязан сообщать о любых обстоятельствах, которые могут быть причиной распространения недопустимых количества или видов контаминантов; при возникновении таких обстоятельств необходимы периодические медицинские осмотры сотрудников. Действия, которые необходимо предпринять в отношении персонала, который может стать источником микробной контаминации, должны определяться специально назначенным лицом, обладающим необходимыми полномочиями.

Примеры выявляемых нарушений: «Персонал не соблюдает санитарные правила», п. 38. (2.13); п. 46. (39) Приложения №1.
Правилами GMP установлено, что лица, входящие в производственные зоны, должны носить защитную одежду, соответствующую выполняемым в этих зонах операциям. Одежда и ее качество должны соответствовать технологическому процессу и классу рабочей зоны. Ее нужно носить так, чтобы обеспечить защиту продукции от контаминации. Описание необходимой одежды для каждого класса чистоты помещений приведено в п. 50. (43) Приложения №1 к Правилам GMP.

Примеры выявляемых нарушений: «Одежда или ее качество не соответствует технологическому процессу и классу рабочей зоны. Ношение одежды не обеспечивает защиту продукции от контаминации», п. 41. (2.16); п. 49. (42), п. 50. (43) Приложения №1.

Правилами GMP установлено, что в производственных зонах и зонах хранения запрещаются прием пищи, питье, жевание или курение, а также хранение пищевых продуктов, напитков, табачных изделий и личных лекарственных препаратов. Не допускается любая деятельность, нарушающая установленные гигиенические требования в производственных и других помещениях, которая может оказать отрицательное влияние на качество продукции. Необходимо избегать непосредственного контакта рук персонала с открытой продукцией, а также с любой частью оборудования, контактирующей с продукцией. Персонал должен пройти инструктаж по правилам мытья рук.

Примеры выявляемых нарушений: «В производственных зонах и зонах хранения происходит прием пищи, питье, жевание или курение, а также хранение пищевых продуктов, напитков, табачных изделий и личных лекарственных препаратов», п. 42. (2.17); «Поверхности рук персонала контактируют с открытой продукцией или с любой частью оборудования, контактирующей с продукцией во время производства», п. 43. (2.18).

Специальные требования к гигиене персонала, занятого на производстве особых групп продукции, отражены в Приложении №1 и Приложении №5 к Правилам GMP. При производстве стерильных лекарственных препаратов переодеваться и мыться необходимо в соответствии с утвержденными производителем инструкциями, разработанными таким образом, чтобы свести к минимуму риск контаминации одежды для работы в чистых зонах или внесения контаминантов в чистые зоны. Одежду для чистых помещений необходимо очищать и обрабатывать таким образом, чтобы она впоследствии не становилась причиной контаминации. Эти операции должны выполняться в соответствии с утвержденными инструкциями. Для подготовки такой одежды желательно иметь отдельные прачечные. Неправильная обработка одежды повреждает волокна ткани, что увеличивает риск отделения частиц. В Приложении №5 к Правилам GMP конкретизируются требования к производству иммунобиологических лекарственных средств для ветеринарного применения. В частности, необходимо принимать соответствующие меры против переноса микроорганизмов людьми за пределы производственной зоны. В зависимости от вида микроорганизмов к таким мерам могут относиться полное переодевание и обязательное принятие душа перед выходом из производственной зоны. При производстве иммунобиологической продукции особую опасность представляет риск контаминации и перекрестной контаминации, вызываемой персоналом. Для предотвращения контаминации, вызываемой персоналом, персонал должен выполнять ряд мер и процедур, включающих в себя использование защитной одежды на различных стадиях технологического процесса. Для предотвращения перекрестной контаминации персонал должен перемещаться из одной зоны в другую с соблюдением правил, исключающих риск контаминации. Эти правила должны быть изложены в инструкции. В течение рабочего времени персонал не должен переходить из зон, где возможна контаминация живыми микроорганизмами или содержатся животные, в помещения, где работают с другими продуктами или микроорганизмами. Если таких перемещений избежать невозможно, персонал, занятый в таком производстве, должен следовать четко установленным методикам деконтаминации, в том числе выполнять смену одежды, обуви, и по мере необходимости принимать душ. В целях применения Приложения №5 к Правилам GMP считается, что персонал не сталкивается с риском контаминации при входе в изолированную зону, где культуры находятся в герметически закрытых контейнерах, поверхность которых прошла деконтаминацию, если в этой зоне в течение последних 12 часов не велись работы с открытыми  микроорганизмами (за исключением работы с экзотическими микроорганизмами).

Примеры выявляемых нарушений: «Отсутствуют утвержденные инструкции по переодеванию и мытью рук персонала, по очистке и обработке одежды для чистых помещений», п. 48. (41), п. 52. (45) Приложения №1; «Персонал не выполняет меры и правила для предотвращения контаминации и перекрестной контаминации при производстве иммунобиологической продукции», п. 8. (4), п. 9. (5), п. 10., п. 11. Приложения №5.

Каждый работник должен знать и понимать свои должностные обязанности, которые необходимо документально оформить. Весь персонал должен знать положения Правил GMP, относящиеся к его деятельности, а также проходить первичное и последующее непрерывное обучение, включая инструктаж по выполнению гигиенических требований. В данной статье приведены только некоторые общие аспекты, касающиеся персонала, которым необходимо уделять внимание при подготовке к проверке.