АНАЛИЗ НЕСООТВЕТСТВИЙ, ВЫЯВЛЯЕМЫХ ПРИ ИНСПЕКТИРОВАНИИ НА СООТВЕТСТВИЕ ТРЕБОВАНИЯМ ПРАВИЛ GMP - новая статья от Константина Морозова

Константин МорозовБлагодарим за новый материал Константина Морозова, специалиста по надлежащей производственной практике ООО «Сева Санте Анималь»!

При инспектировании производителей лекарственных средств на соответствие требованиям Правил надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice, GMP) выявляются различные несоответствия. Некоторые из них являются типичными и встречаются довольно часто. В предыдущей статье уже были перечислены несколько типичных несоответствий, данные о которых были представлены ФГБУ «ВГНКИ» в разное время. В продолжение этой темы мы подробно рассмотрим несколько нарушений, приведенных на сайте уполномоченного учреждения в сентябре 2018 года и связанных с моделированием процесса с использованием питательной среды (Media fill).

При рассмотрении данной темы мы воспользуемся следующими документами и материалами:

- Приложение 1 к Правилам GMP (Правила GMP, действующие в России; Правила GMP ЕАЭС; Правила GMP ЕС, включая планируемые в них изменения);
- Технический отчет PDA* №22 «Process Simulation for Aseptically Filled Products» («Моделирование процесса для асептически наполняемой продукции»);
- PI 007-6**«Recommendation on the Validation of Aseptic Processes» («Рекомендации по валидации асептических процессов»);
- ГОСТ Р ИСО 13408-1-2000 «Асептическое производство медицинской продукции. Часть 1. Общие требования»;
- материалы семинаров и статей, опубликованных в России (FAVEA, ФБУ «ГИЛС и НП» и др.).

В таблице ниже представлено сравнение текста, описывающего требования к моделированию процесса с использованием питательной среды в Приложении 1 к Правилам GMP (соответствующие разделы: «Технологический процесс», «Processing» и «Aseptic process simulation (APS)»). Чтобы избежать возможных проблем, связанных с переводом, выдержки из текста Правил GMP ЕС приведены в таблице только на английском языке.
Требования Правил GMP 
______________

Типичные нарушения, связанные с моделированием процесса - Media fill
 Приложение 1 к Правилам GMP, утвержденным Приказом Минпромторга России от 14 июня 2013 года № 916 (действующие) Приложение 1 к Правилам GMP ЕАЭС, утвержденным Решением Совета ЕЭК от 3 ноября 2016 года № 77 (вступают в действие с 01.01.2021 года)
Приложение 1 к Правилам GMP Европейского Союза EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use. Volume 4) (действующие)
Проект актуализированного Приложения 1 к Правилам GMP Европейского Союза
(EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use. Volume 4)
 
 1. Валидация процессов, проводимых в асептических условиях, не включает моделирование процесса с использованием питательной среды (наполнение питательными средами).   
 73. (66) Валидация процессов, проводимых в асептических условиях, должна включать моделирование процесса с использованием питательной среды (наполнение питательными средами).  66. Валидация процессов, проводимых в асептических условиях, должна включать моделирование процесса с использованием питательной среды (наполнение питательными средами).   
 66. Validation of aseptic processing should include a process simulation test using a nutrient medium (media fill).  9.34 Periodic verification of the effectiveness of the controls in place for aseptic processing should include a process simulation test using a sterile nutrient media and/or placebo.
 2. Моделирование процесса не точно имитирует серийный процесс асептического производства и не включает в себя его последовательные критические стадии. Не учтены различные вмешательства, которые могут возникнуть во время обычного производственного процесса, а также ситуации «наихудшего случая».   
 74. (67) Моделирование процесса должно наиболее точно имитировать серийный процесс асептического производства и включать в себя его последовательные критические стадии. Также необходимо учитывать различные вмешательства, которые могут возникнуть во время обычного производственного процесса, а также ситуации «наихудшего случая».   
 67. Моделирование процесса должно наиболее точно имитировать серийный процесс асептического производства и включать в себя его последовательные критические стадии. Также следует учитывать различные вмешательства, которые могут возникнуть во время обычного производственного процесса, а также ситуации «наихудшего случая».   
 67. The process simulation test should imitate as closely as possible the routine aseptic manufacturing process and include all the critical subsequent manufacturing steps. It should also take into account various interventions known to occur during normal production as well as worst-case situations.   
 9.35 The process simulation test should imitate as closely as possible the routine aseptic manufacturing process and include all the critical manufacturing steps. Specifically:
9.36 The process simulation testing should take into account various aseptic manipulations
and interventions known to occur during normal production as well as worst-case situations, including: …
9.37 There should be an approved list of allowed interventions, …
 3. Не соблюдается периодичность проведения моделирования процесса с использованием питательной среды. Не соблюдается периодичность участия операторов в моделировании процесса с использованием питательной среды.   
 75. (68) Моделирование процесса при первоначальной валидации должно включать три последовательных удовлетворительных испытания для каждой смены операторов. В дальнейшем их необходимо повторять через установленные промежутки времени, а также после любого существенного изменения в системе вентиляции и кондиционирования воздуха, в оборудовании, процессе или количестве смен. Моделирующие процесс испытания должны повторяться дважды в год для каждой смены операторов и каждого процесса.   
 68. Моделирование процесса при первоначальной валидации должно включать три последовательных удовлетворительных испытания для каждой смены операторов. В дальнейшем их следует повторять через установленные промежутки времени, а также после любого существенного изменения в системе вентиляции и кондиционирования воздуха, в оборудовании, процессе или количестве смен. Как правило, моделирующие процесс испытания следует повторять дважды в год для каждой смены операторов и каждого процесса.   
 68. Process simulation tests should be performed as initial validation with three consecutive satisfactory simulation tests per shift and repeated at defined intervals and after any significant modification to the HVAC-system, equipment, process and number of shifts. Normally process simulation tests should be repeated twice a year per shift and process.   
 9.40 Process simulation tests should be performed as initial validation, generally with three consecutive satisfactory simulation tests per shift, and after any significant modification to the HVAC system, equipment, major facility shut down, process and number of shifts, etc. Consideration should be given to performing an APS after the last batch prior to shut down, before long periods of inactivity or before decommissioning or relocation of a line. Normally process simulation tests (periodic revalidation) should be repeated twice a year (approximately every six months) for each aseptic process and filling line, and at least annually for each operator.


1.    МОДЕЛИРОВАНИЕ ПРОЦЕССА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПИТАТЕЛЬНОЙ СРЕДЫ

Валидация процессов, проводимых в асептических условиях, должна включать моделирование процесса с использованием питательной среды (наполнение питательными средами)
Наполнение питательными средами (Media Fill) - это только часть моделирования процесса (Process Simulation Test, PST) / моделирования асептического процесса (Aseptic Process Simulation, APS), целями которого являются:                                                                                                                                                                                                                                   - моделирование процесса необходимо для подтверждения того, что регулярное производство повторяемо и надежно предоставляет готовую продукцию необходимого качества;                                                                                                                                                                                                                                               - наполнение питательными средами необходимо для подтверждения того, что регулярное наполнение повторяемо и надежно предоставляет готовую продукцию необходимого качества;
- обучение персонала (операторов производства и технического персонала, подразделений контроля и обеспечения качества) порядку переодевания, поведения в чистых производственных помещениях.

Согласно примечанию к п. 2.23 ГОСТ Р ИСО 13408-1-2000: Наполнение средами - это синоним имитации процесса для контроля, имитатора наполнения продуктом, имитации процесса наполнения, питательного бульона для испытаний, наполняемого питательного бульона и т.д.

В п. 9.34 проекта актуализированного Приложения 1 к Правилам GMP ЕС также указано, что моделирование процесса может быть проведено с использованием питательной среды и/или плацебо («… and/or placebo»).

Необходимо понимать, что наполнение средами в сочетании с надлежащим контролем окружающей среды может быть исключительно ценным для доказательства того, что асептическое приготовление стерильных растворов, суспензий и порошков выполняется требуемым образом.

2.    ИМИТАЦИЯ СЕРИЙНОГО ПРОЦЕССА, УЧЕТ ВМЕШАТЕЛЬСТВ И СИТУАЦИИ «НАИХУДШЕГО СЛУЧАЯ»

Моделирование процесса должно наиболее точно имитировать серийный процесс асептического производства и включать в себя его последовательные критические стадии. Также необходимо учитывать различные вмешательства, которые могут возникнуть во время обычного производственного процесса, а также ситуации «наихудшего случая»

Согласно п. 5.1.1 рекомендаций PIC/S PI- 007: Все оборудование должно остаться таким же, как при рутинном процессе. Необходимо использовать соответствующие комбинации для размера емкостей, размера отверстий и скорости производственной линии (минимальные/максимальные) («All equipment should remain the same wherever practicable as for the routine process. Appropriate combinations of container size and opening as well as speed of the processing line should be used (preferably at the extremes)»).

В п. 9.35 проекта актуализированного Приложения 1 к Правилам GMP ЕС уже приведены следующие частные случаи:

a) Моделирование процесса должно оценивать все асептические операции, выполняемые после стерилизации материалов, используемых в процессе («Process simulation tests should assess all aseptic operations performed subsequent to the sterilisation of materials utilised in the process»);
b) Для нефильтруeмой продукции следует оценить любые дополнительные асептические стадии («For non-filterable formulations any additional aseptic steps should be assessed»);
c) Асептическое производство, выполняемое в строго анаэробной среде, должно оцениваться с использованием анаэробных сред в дополнение к аэробной оценке («Aseptic manufacturing performed in a strict anaerobic environment should be evaluated with an anaerobic media in addition to aerobic evaluation»);
d) Процессы, требующие добавления стерильных порошков, должны использовать приемлемый суррогатный материал в контейнерах, идентичных тем, которые используются в оцениваемом процессе («Processes requiring the addition of sterile powders should employ an acceptable surrogate material in containers identical to those utilised in the process being evaluated»);
e) Процессы, связанные со смешиванием, измельчением и разделением стерильного порошка, требуют такого же внимания («Processes involving blending, milling and subdivision of a sterile powder require similar attention»);
f) Моделирование процесса для лиофилизированных продуктов должно включать всю цепочку асептической обработки, включая наполнение, транспортировку, загрузку, выдержку в камере, выгрузку и герметизацию. Моделирование процесса должно дублировать процесс лиофилизации, за исключением замораживания и сублимации, включая частичный вакуум и продолжительность цикла, и параметры, подходящие для среды. Следует избегать кипячения или фактического замораживания раствора («The process simulation test for lyophilized products should include the entire aseptic processing chain, including filling, transport, loading, chamber dwell, unloading and sealing. The process simulation should duplicate the lyophilization process, with the exception of freezing and sublimation, including partial vacuum and cycle duration and parameters as appropriate for the media. Boiling over or actual freezing of the solution should be avoided»).

В п. 9.36 проекта актуализированного Приложения 1 к Правилам GMP ЕС уже указано, какие вмешательства должны быть включены:

а) Непосредственные вмешательства при максимально допустимой частоте на количество заполненных единиц («Inherent interventions at the maximum accepted frequency per number of filled units»);
b) Корректирующие вмешательства в репрезентативном количестве и с наивысшей приемлемой степенью проведения («Corrective interventions in representative number and with the highest degree of intrusion acceptable»).
Согласно техническому отчету PDA №22:                                                                                                                                                                                                                                  - непосредственные вмешательства составляют неотъемлемую часть процесса («integral part of the process»);                                                                                   
- корректирующие вмешательства выполняются для устранения проблем («performed to fix problems»).
При этом вмешательства должны быть в центре внимания, поскольку загрязнение в значительной степени связано с ними («Interventions must be the focus of the discussion because contamination is largely associated with them»).

Примеры                                                                                                                                                                                                                                                                                                    - непосредственные вмешательства, требующиеся для настройки, рутинной работы и/или мониторинга: для асептической сборки, пополнения контейнеров, отбора проб окружающей среды и т. д. («… required for either set-up, routine operation and/or monitoring, e.g., aseptic assembly, container replenishment, environmental sampling, etc.»);                                                                                                                                                                                                                                                         - корректирующие вмешательства, требующиеся для корректировки или настройки асептического процесса во время его выполнения: для устранения застреваний компонентов, остановки протечек, регулировки датчиков и замены компонентов оборудования («… performed to correct or adjust an aseptic process during its execution… Examples include such activities as: clearing component jams, stopping leaks, adjusting sensors, and replacing equipment components»).

Согласно п. 7.4.1 рекомендаций PIC/S PI 007: Очень важно включать в моделирование процесса различные вмешательства, которые, как известно, происходят во время обычных производственных циклов, например, ремонт или замена дозирующих устройств/трубок; замена фильтров; микробиологический отбор проб силами персонала, проводящего мониторинг, и с помощью пробоотборников; продолжительность остановок на линии, наполнение и операции с пробками и т. д. («It is essential to include in a simulation test the various interventions that are known to occur during normal production runs, e.g. repair or replacement of needles/tubes, replacement of on-line filters, microbial sampling by monitoring personnel and sampling device, duration of stops on the line, filling and handling of stoppers etc.»).

Еще несколько практических примеров непосредственных вмешательств: силиконизация вращающегося стола для контейнеров; проверка веса наполнения; проверка фильтра на целостность методом «точки пузырька»; добавление компонентов (контейнеры, пробки, крышки); перерыв для отдыха и питания; любое другое вмешательство, которое является частью обычного процесса.

Еще несколько практических примеров корректирующих вмешательств: удаление с линии контейнера, застрявшего на машине; удаление с линии упавшего флакона; плохо прилегающие пробки, требующие ручных манипуляций; любая другая проблема, требующая ручной коррекции.

Согласно п. 17.5.2 ГОСТ Р ИСО 13408-1-2000: Следует иметь перечень допустимых и предписанных вмешательств во время проведения асептического процесса.

В п. 9.37 проекта актуализированного Приложения 1 к Правилам GMP ЕС уже также приводятся требования к перечню этих вмешательств: Должен быть утвержденный список допустимых вмешательств, как непосредственных, так и корректирующих, которые могут возникать во время производства и при APS. Процедуры, в которых перечислены виды непосредственных и корректирующих вмешательств и способы их проведения, должны быть, при необходимости, обновлены для обеспечения согласованности с фактической производственной деятельностью («There should be an approved list of allowed interventions, both inherent and corrective, which may occur during production and in the APS. The procedures listing the types of inherent and corrective interventions, and how to perform them, should be updated, as necessary, to ensure consistency with the actual manufacturing activities»).

Согласно п. 17.5.3 ГОСТ Р ИСО 13408-1-2000: Наполнение средами должно проводиться в производственных условиях, включая условия «наихудшего случая», например, при наибольшем практически возможном числе допустимых вмешательств, устранении остановок линии, ремонте или замене игл или трубок, замене установленных в линии фильтров, изменении численности привлекаемого персонала и пр.

Согласно п. 5.1.3 рекомендаций PIC/S PI 007, под ситуациями «наихудшего случая» часто подразумевается самый большой контейнер с самым широким отверстием, поскольку он более продолжительно подвергается воздействию окружающей среды («Worst case conditions are often thought to be the largest container with the widest mouth as it is exposed longer to the environment»). Однако есть исключения из этого, и одна из них - небольшие ампулы, которые наполняются на максимальной скорости; ампулы могут быть нестабильными и вызывать частые застревания, что требует частых вмешательств оператора («However, there are exceptions to this and one of them is small ampoules run at the highest speed as the ampoules may be unstable and cause frequent jams thus necessitating frequent operator intervention»).

Согласно примечанию к п. 17.5.4 ГОСТ Р ИСО 13408-1-2000: Если асептическому наполнению подлежит множество упаковок одной формы, но различных размеров, то можно отобрать определенные размеры для наполнения средами. Контейнеры с наиболее широким отверстием и наименьшая скорость движения линии должны быть включены в режим наполнения средами и могут представлять условия наихудшего случая. Однако в некоторых случаях маленькие упаковки представляют условия наихудшего случая из-за недостаточной стабильности контейнеров при работе линии и необходимости более частого ручного вмешательства.

Следует помнить, что валидация проводится не только для стадии асептического наполнения, а также для стадии приготовления/ смешения и лиофилизации, при ее наличии.

3.    ПЕРИОДИЧНОСТЬ ПРОВЕДЕНИЯ И УЧАСТИЯ ОПЕРАТОРОВ

Моделирование процесса при первоначальной валидации должно включать три последовательных удовлетворительных испытания для каждой смены операторов. В дальнейшем их следует повторять через установленные промежутки времени, а также после любого существенного изменения в системе вентиляции и кондиционирования воздуха, в оборудовании, процессе или количестве смен. Моделирующие процесс испытания должны повторяться дважды в год для каждой смены операторов и каждого процесса.

Следует различать первоначальную валидацию, повторную внеплановую валидацию и повторную плановую валидацию. Периодичность валидации отличается для нового асептического процесса, существующего асептического процесса с изменениями и существующего асептического процесса без изменений.

Согласно п. 17.4.2 ГОСТ Р ИСО 13408-1-2000: Следует повторить аттестацию в эксплуатации асептического процесса или линии наполнения, если:

a) превышен уровень действия (если только не установлено, что он из-за вызванной внешними обстоятельствами причины);
b) производственная линия не эксплуатировалась в течение длительного периода времени, например, одного года;
c) произошли существенные изменения.

В п. 9.40 проекта актуализированного Приложения 1 к Правилам GMP ЕС также указано, что APS необходимо повторять в случае прекращения работы объекта («…facility shut down, …»). При этом следует рассмотреть возможность выполнения моделирования асептического процесса после последней партии до прекращения работы, до длительных периодов простоя или до вывода из эксплуатации или перемещения линии («Consideration should be given to performing an APS after the last batch prior to shut down, before long periods of inactivity or before decommissioning or relocation of a line»).

Здесь же конкретизировано, что:              
- под периодичностью "дважды в год" подразумевается "примерно каждые шесть месяцев" («approximately every six months»);                                                                     
- под "каждым процессом" понимается "для каждого асептического процесса и линии наполнения" («for each aseptic process and filling line»).

Согласно примечанию к п. 17.4.2 ГОСТ Р ИСО 13408-1-2000: Инструкции по контролю изменений должны определять существенные изменения, такие как:
- изменения в оборудовании, непосредственно контактирующем с нерасфасованным продуктом или продуктом/контейнером;
- изменения в оборудовании или помещениях, которые могут оказать влияние на качество воздуха или воздушные потоки;
- существенные изменения в производственном персонале, например, создание новых бригад;
- образование дополнительных производственных смен.

Среди опубликованных в апреле 2018 года на сайте Россельхознадзора ответов на некоторые часто задаваемые вопросы, приведен следующий комментарий к вопросу о том, должно ли проводиться моделирование процесса с использованием питательной среды на каждом заявленном объеме в процессе производства: «Предложение представителей Бизнес-сообщества о проведении наполнения питательными средами, в случае если на одном участке розлива предусмотрена первичная упаковка стерильных лекарственных средств разного объема, только на самых маленьких и (или) самых больших объемах, используя методологию анализа рисков, идет в разрез с действующим законодательством».

На сегодняшний день это действительно так - читаем еще раз последнее предложении в п. 75. (68) Приложения 1 к действующим Правилам GMP, утвержденным Приказом Минпромторга России от 14 июня 2013 года № 916: Моделирующие процесс испытания должны повторяться дважды в год для каждой смены операторов и каждого процесса. Здесь отсутствует вводное выражение "Как правило" ("Normally"), но даже при наличии этого вводного словосочетания в тексте, его семантика соответствует по значению словам "Как обычно". То есть Правила GMP говорят о вполне устоявшейся практике повторения моделирующих процесс испытаний.

Если говорить о методологии анализа рисков, которая теоретически может быть использована при разработке плана моделирования процесса, то в п. 9.38 проекта актуализированного Приложения 1 к Правилам GMP ЕС, среди рассматриваемых принципов управления рисками, приведено следующее: Определение репрезентативных размеров контейнеров/комбинаций закрытия, которые должны использоваться для валидации. Брэкетинг и построение матриц могут быть рассмотрены для первоначальной валидации того же самого контейнера/конфигурации закрытия («Determining the representative sizes of container/closure combinations to be used for validation. Bracketing or a matrix approach can be considered for initial validation of the same container/closure configuration»).

Важно, что наполнение средами должно имитировать асептический процесс настолько, насколько это целесообразно из практических соображений.

В заключение хотелось бы заметить, что производителям ЛС при подготовке к инспектированию следует учитывать все возможные замечания со всех сторон и предоставлять все документальные подтверждения использованного подхода для валидации асептического процесса.

Особенно учитывая, что при классификации подобных несоответствий по степени критичности зачастую им присваивается существенный или критический уровень.

Например, в статье заместителя руководителя образовательного центра по надлежащим практикам ФБУ «ГИЛС И НП» Владимира Орлова***, в качестве одного из наиболее значимых выявленных отклонений при валидации асептического наполнения приведена недостоверность оценки полученных результатов, в том числе на этапе инкубации образцов (неоднократно были зафиксированы случаи документально не подтвержденной потери образцов при учете по завершении инкубации, при этом такие случаи не подлежали необходимому расследованию и оценке). Соответственно, у инспекторов возникали обоснованные сомнения в достоверности полученных результатов валидации данного процесса, что в случае асептического производства лекарственных средств является необходимым условием обеспечения стерильности продукции.

Наполнение средами является этапом в процессе проверки характеристик системы асептического производства, включая окружающую среду, оборудование и персонал. Оно не дает автоматической гарантии того, что продукция, изготовленная на той же линии в другие периоды времени, будет иметь тот же уровень микробиологического качества. Однако путем контроля и валидации таких сопутствующих процессов, как мониторинг окружающей среды, аттестация персонала, очистка и стерилизация, можно поддерживать уровень качества продукции, продемонстрированный с помощью наполнения средами.

____________________________________________________________________________________________________________________________________
*PDA, Parenteral Drug Association - Ассоциация производителей парентеральных препаратов;
**PIC/S, Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme - Система сотрудничества фармацевтических инспекций
***В.А. Орлов. Анализ ключевых тенденций по результатам инспектирования зарубежных производителей лекарственных средств за 2016 год // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2017. V. 2(19).