ЛС: ПОДГОТОВКА К ИНСПЕКТИРОВАНИЮ НА СООТВЕТСТВИЕ ТРЕБОВАНИЯМ ПРАВИЛ GMP (окончание статьи)

Благодарим за продолжение статьи Константина Морозова, специалиста по надлежащей производственной практике ООО «Сева Санте Анималь»! С началом материала можно ознакомиться здесь, вторая часть опубликована здесь.

В завершение темы по подготовке производителей лекарственных средств к инспектированию на соответствие требованиям Правил надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice, GMP), мы рассмотрим состав инспекционного отчета, классификацию выявляемых несоответствий и примеры нарушений, которые приводят различные регуляторные органы и уполномоченные учреждения.

ИНСПЕКЦИОННЫЙ ОТЧЕТ

Комиссией инспекторов в срок, не превышающий 30 календарных дней со дня окончания инспектирования, составляется Инспекционный отчет, который подписывается всеми членами комиссии. В течение 3 рабочих дней со дня подписания инспекционного отчета один его экземпляр направляется производителю или вручается его уполномоченному представителю, второй экземпляр направляется в уполномоченный орган, а третий экземпляр подлежит хранению в уполномоченном учреждении.

Данный документ включает в себя следующие разделы:
-    общие положения (наименование и адрес производителя/производственной площадки, даты проведения инспекции, состав комиссии инспекторов и пр.);
-    перечень производимых лекарственных средств;
-    виды деятельности производителя (производство лекарственных препаратов и пр.);
-    описание производителя/производственной площадки;
-    дата(ы) предыдущего инспектирования, проводившие его инспекторы и замечания;
-    основные изменения, произошедшие со времени предыдущего инспектирования;
-    цель инспектирования (оценка соответствия производства требованиям Правил GMP);
-    инспектируемые зоны (производственные, складские, контроля качества и пр.);
-    персонал производителя, участвующий в проведении инспектирования (должности, Ф.И.О.);
-    перечень документов, поданных производителем для проведения инспектирования (основное досье производственной площадки);
-    результаты инспектирования (по разделам Правил GMP);
-    перечень выявленных несоответствий требованиям Правил GMP;
-    количество экземпляров отчета и их получатели;
-    выводы (количество несоответствий с их классификацией и вывод о признании состояния   производства на момент проведения инспекции соответствующим/не соответствующим требованиям Правил GMP).

Список работников производителя, принимавших участие при проведении инспектирования, желательно подготовить и перевести на русский язык в последний день инспекции.

Уполномоченный орган в срок, не превышающий 10 рабочих дней со дня подписания Инспекционного отчета или со дня его поступления от уполномоченного учреждения, принимает решение о выдаче (отказе в выдаче) заключения о соответствии производителя лекарственных средств требованиям Правил GMP. Решение о выдаче (отказе в выдаче) заключения оформляется    Приказом уполномоченного органа.

КЛАССИФИКАЦИЯ ВЫЯВЛЯЕМЫХ НЕСООТВЕТСТВИЙ

У различных уполномоченных учреждений определения при классификации выявленных несоответствий требованиям Правил GMP несколько отличаются (см. пример в таблице ниже).

 Несоответствие 
 Согласно Приказу Минпромторга 
от 4 февраля 2016 года № 261                                 
(Лекарственные средства для медицинского применения)
Согласно Приказу Россельхознадзора
от 18 октября 2016 года № 755
(Лекарственные средств для ветеринарного применения)
 Критическое (Critical)
 несоответствие требованиям Правил GMP или требованиям регистрационного досье на лекарственное средство, которое привело или может привести к производству некачественного лекарственного средства, которое причинило или может причинить вред здоровью или жизни человека   
 несоответствие, которое вызывает или приводит к существенному риску возможности производства лекарственного средства, опасного для здоровья и жизни животного
 Существенное (Major)  несоответствие требованиям Правил GMP, которое привело или может привести к производству некачественного лекарственного средства, которое не может причинить вреда здоровью или жизни человека,                                            
или несоответствие требованиям регистрационного досье на лекарственное средство,                           
или совокупность нескольких несущественных несоответствий, ни одно из которых не может быть классифицировано как существенное, но которые в совокупности являются существенным несоответствием и должны толковаться как существенное несоответствие           
 несоответствие, которое не может классифицироваться как критическое, но:                                                                          
- привело к производству или может привести к производству лекарственного средства, не соответствующего документам  регистрационного досье данного лекарственного препарата;                  
указывает на существенное отклонение от Правил GMP;               
- указывает на существенное отклонение от требований иных актов законодательства в сфере обращения лекарственных средств;                
- указывает на неспособность инспектируемого субъекта осуществлять серийный выпуск лекарственных препаратов однородного качества или неспособность Уполномоченного лица инспектируемого субъекта выполнять свои должностные обязанности; комбинация несоответствий, ни одно из которых само по себе не является существенным, но которые в совокупности представляют существенное несоответствие и должны объясняться и фиксироваться в качестве такового
 Несущественное (Minor)
 Несоответствие требованиям Правил GMP, которое не отнесено ни к критическим, ни к существенным несоответствиям   
 Несоответствие, которое не может классифицироваться как критическое или существенное, но указывает на отклонение от требований Правил GMP

ПРИМЕРЫ НАРУШЕНИЙ

Рассмотрим несколько примеров нарушений, которые приводят различные регуляторные органы и уполномоченные учреждения (с указанием пунктов Правил GMP).

Осмотр складских зон

Недостаточная вместимость для упорядоченного хранения различных категорий материалов и продукции - п. 65. (3.18)

Несоответствие условий хранения исходного сырья/материалов; несоответствие условий хранения готовой продукции условиям хранения, заявленным в регистрационном досье (например, в «сухом месте»); отсутствие проведенного картирования для выбора места расположения датчиков мониторинга температуры/влажности или несоответствие расположения датчиков - п. 66. (3.19), 142. (5.7)

Отсутствие изолированных зон для хранения забракованных, отозванных или возвращенных исходного сырья, упаковочных материалов или продукции - п. 70. (3.23)

Осмотр инженерных систем

Недостаточная очистка трубопроводов, вентиляционных установок и других систем обслуживания; отсутствие/несоответствие маркировки стационарных трубопроводов - п. 57. (3.10), 89 (3.42)

Осмотр производственных зон. Осмотр производственных помещений упаковки. Проверка производственной документации

Отсутствие/существенные отклонения в системе непрерывного мониторинга частиц на всем   протяжении критического процесса, включая сборку оборудования, в зонах класса А/В - п. 16. (9) Приложения №1

Передача (транспортировка) не окончательно укупоренных первичных упаковок с продукцией (например, лиофилизированной), до завершения процесса укупорки не осуществляется в зоне класса A, находящейся в производственной среде класса B, или в герметичных передаточных контейнерах в производственной среде класса B - п. 41. (34) Приложения №1
Непригодные к использованию печатные или первичные упаковочные материалы/оставшиеся после завершения операций по упаковке упаковочные материалы с нанесенным на них номером серии не уничтожаются с последующим документальным оформлением; отклоненные материалы не имеют четкую маркировку/не хранятся раздельно в зонах с ограниченным доступом - п. 178. (5.43), 193 (5.57), 197 (5.61)

Осмотр зон контроля качества. Проверка документации по контролю качества

Не уделяется особое внимание маркировке растворов лабораторных реактивов/качеству лабораторных реактивов, мерной лабораторной посуды и титрованных растворов, стандартных образцов и питательных сред - п. 222. (6.19), 223. (6.20)
Методики контроля качества готовой продукции не соответствуют требованиям регистрационного досье - п. 5
Спецификации на исходное сырье, упаковочные материалы, промежуточную, нерасфасованную или готовую продукцию не содержат всех требуемых данных/соответствующих ссылок - п. 112 (4.14), 113. (4.15), 114. (4.16)

Отобранные контрольные образцы не представляют собой представительную выборку серии исходного сырья, упаковочных материалов или готовой продукции; количество образцов недостаточно для проведения не менее чем двукратного полного аналитического контроля серии продукции в соответствии с требованиями, установленными при государственной регистрации - п. 215. (6.12), 11. (4.1) Приложения №18

Отсутствие документально оформленного обоснования в отчете о работе по программе последующего изучения стабильности (по сокращению сроков испытания готовой продукции/ отличию в периодичности испытаний); отсутствие последующего изучения стабильности после значительного изменения/отклонения в процессе производства или упаковки - п. 227. (6.24), 231. (6.28), 233. (6.30)

Проверка документации фармацевтической системы качества, валидационной документации

Обзоры по качеству продукции не содержат всех требуемых данных - п. 18

При валидации процессов, проводимых в асептических условиях, не включается/не соблюдается периодичность проведения моделирования процесса с использованием питательной среды (наполнение питательными средами); при моделировании процесса не учитываются различные вмешательства, которые могут возникнуть во время обычного производственного процесса, а также ситуации «наихудшего случая»; моделирование процесса при первоначальной валидации не включает три последовательных удовлетворительных испытания для каждой смены операторов - п. 73. (66), 74. (67), 75. (68) Приложения №1

Размер серии при валидации не равен размеру серии при промышленном выпуске продукции; при валидации очистки оборудования не подтверждается длительность интервалов времени между окончанием процесса и очисткой; отсутствие трех успешно проведенных последовательных циклов очистки для валидации процедуры очистки - п. 26, 38, 40 Приложения №15.

Безусловно, список выявляемых несоответствий, которые могут оказать влияние на качество лекарственных препаратов, намного шире.

Вопросы, касающиеся персонала, помещений, оборудования, документации, технологического процесса, контроля качества, реализации лекарственных средств, мероприятий по работе с претензиями, отзывов продукции, а также деятельности по проведению самоинспекций, должны регулярно анализироваться каждым производителем. В отделе обеспечения качества одной из производственных площадок Ceva Sante Animale популярна цитата Аристотеля: «Мы есть то, что мы делаем изо дня в день. Совершенство - это не действие, а привычка». Говоря простым языком, в основе постоянной готовности предприятия к инспектированию лежит ежедневное следование Правилам надлежащей производственной практики.
 
Константин Морозов,
специалист по надлежащей производственной практике
ООО «Сева Санте Анималь»